罕见实体瘤占美国成人癌症的四分之一，但针对其治疗的资源投入甚少。本研究评估了PD - 1 抑制剂帕博利珠单抗在罕见实体瘤患者中的疗效。研究者开展了一项 2 期篮子试验，纳入患有罕见晚期肿瘤的患者。患者被分入 9 个特定肿瘤队列和第 10 个罕见组织学类型混合队列。患者每 21 天静脉输注 200 mg 帕博利珠单抗。主要终点为根据免疫相关实体瘤疗效评价标准（RECIST）评估的 27 周无进展率。次要终点包括确认的客观缓解（免疫相关完全缓解 [irCR] 或部分缓解 [irPR]）、临床获益（irCR、irPR 或免疫相关疾病稳定 [irSD]≥4 个月）、安全性和耐受性。治疗前活检标本用于检测PD - L1 综合阳性评分（CPS）（ PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 检测试剂盒）和肿瘤浸润淋巴细胞状态。本文报告了 2016 年 10 月 5 日至 2019 年 8 月 30 日期间入组的 12 例罕见组织学类型混合队列患者的结局。
2016 年 10 月 5 日至 2019 年 8 月 30 日期间，共纳入 12 例罕见癌症患者。患者入组前接受的中位治疗线数为 4 线。3 例患者（25%）在 27 周时无进展，1 例患者（8%）出现客观缓解，5 例患者（42%）获得临床获益。6 例患者（50%）发生至少 1 次不良事件，其中 5 例（42%）出现免疫相关不良事件。唯一≥3 级不良事件为非免疫相关性贫血。在 CPS≥1 的 7 例患者中，1 例最佳缓解为 irPR，2 例为 irSD；在 CPS=3 的 6 例患者中，1 例最佳缓解为 irPR，2 例为 irSD。
展开剩余87%单药帕博利珠单抗在罕见实体瘤患者中显示出适度疗效，且耐受性良好（临床试验注册编号：NCT02721732）。
研究背景
过去十年是肿瘤学史上的变革时代，免疫检查点抑制剂的发现和获批开启了新篇章。2017 年，帕博利珠单抗作为PD-1 单克隆抗体，成为首个不依赖肿瘤组织来源和原发部位的免疫检查点抑制剂，被批准用于微卫星不稳定性高（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR）的晚期癌症。美国FDA还批准帕博利珠单抗用于特定肿瘤类型，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和肾细胞癌。
根据美国国立卫生研究院的定义，罕见癌症是指在美国每年发病率低于15/10 万的癌症。尽管罕见癌症具有侵袭性且预后较差，但长期以来针对罕见实体瘤的生物学机制和治疗研究的资源投入极少。近年来，帕博利珠单抗已革新了常见癌症的治疗格局，但其在罕见实体瘤患者中的获益尚不明确。鉴于帕博利珠单抗具有通过激活受抑免疫系统而适用于多种癌症类型的潜力，研究者开展了一项开放标签、研究者发起的2 期篮子研究，评估帕博利珠单抗在晚期罕见癌症中的疗效。患者被分入9 个特定肿瘤队列和第 10 个其他罕见组织学类型队列。尽管该人群为难治性患者，缺乏有效的标准治疗，但已有报道显示皮肤鳞状细胞癌、肾上腺皮质癌、不明原发癌和副神经节瘤 - 嗜铬细胞瘤患者对治疗有显著响应。其他罕见癌症患者中也观察到显著缓解。其中值得注意的是，4 例垂体癌患者中有 2 例出现缓解。1 例携带 SH2 和 MSH6 突变的患者在最后一剂帕博利珠单抗治疗后 22 个月仍持续部分缓解。类似地，1 例罕见眼眶鳞状细胞癌患者在肿瘤体积缩小 72% 后，自治疗开始 52 个月内无疾病进展。另外 2 例成人复发性不可切除卵巢颗粒细胞瘤患者的疾病控制时间达 12 个月以上（565 天和 453 天）。另 1 例阴茎癌患者在肿瘤体积缩小 36% 后接受了手术巩固治疗，截至数据截止时（自治疗开始 38.7 个月）仍无病生存。此外，Groisberg 等和 Ravi 等对肺泡软组织肉瘤的研究也为这些罕见癌症的免疫治疗格局发展提供了依据。这些探索免疫检查点抑制剂在罕见肿瘤中疗效的初步努力，已推动免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗成功获批用于肺泡软组织肉瘤。
本文报告了帕博利珠单抗在罕见组织学类型混合队列患者中的疗效和安全性，旨在为这些未被充分关注的患者群体拓展治疗选择并改善预后。
研究结果
2016年10月5日至2019年8月30日期间，第10队列（其他罕见肿瘤混合队列）纳入12例晚期罕见癌症患者接受治疗，包括肾母细胞瘤（患者1），肺泡横纹肌肉瘤（患者2），左睾丸间皮瘤（患者3），高级别肉瘤（患者4），肺泡软组织肉瘤（患者5），颅脑膜瘤（患者 6），梭形细胞横纹肌肉瘤（患者7），子宫炎性肌纤维母细胞瘤（患者8），恶性周围神经鞘肿瘤（患者9），神经母细胞瘤（患者10），硬化上皮样纤维肉瘤（患者11）和脂肪肉瘤（患者12）。这12例患者的中位年龄为45.5岁（范围：22~76岁），其中6例为女性。患者入组前接受的中位治疗线数为4线，仅1例颅脑膜瘤患者将帕博利珠单抗作为一线系统治疗。所有患者均至少接受1剂帕博利珠单抗。患者的人口学数据、诊断及既往治疗线数总结于表1。
表1
疗效分析：
12例患者均纳入主要终点分析。其中3例在27周时存活且无进展，因此27周无进展率为25%。
10例患者可评估靶病灶的影像学缓解。2例患者（1例肾母细胞瘤和1例脂肪肉瘤）无可测量病灶，继续接受帕博利珠单抗治疗直至非靶病灶进展。
无患者出现irCR。1例肺泡软组织肉瘤患者获得确认irPR（肿瘤负荷减少96%），客观缓解率（ORR）为8%（1/12）。1例脂肪肉瘤患者在初始扫描时出现irPR。由于缺乏可测量的疾病，在随后的扫描中无法确认irPR，因此根据irRECIST，患者的irSD是最佳反应。另外4例患者的最佳缓解为irSD（左侧睾丸间皮瘤、颅脑膜瘤、神经母细胞瘤和硬化性上皮样纤维肉瘤）。
值得注意的是，脑膜瘤患者（患者6）为复发性WHO II级非典型脑膜瘤，对两次手术切除和放疗均耐药。尽管该患者既往未接受系统治疗，但其临床表现提示疾病进程更具侵袭性。神经母细胞瘤患者（患者10）总体肿瘤分级较低（Hyams 2/4级），但肿瘤表现出增殖率升高的特征（计算机辅助定量Ki-67显示平均32%，热点区34%），提示更具侵袭性生物学行为和更高复发风险。在5例记录为irSD的患者中，4例（除硬化性上皮样纤维肉瘤患者外）缓解持续4个月以上。因此，临床获益率（CBR）为42%（5/12）。
12例可测量疾病患者中有8例观察到的最佳反应用图1中的瀑布图表示。
图1
达到irPR的患者（患者5）完成34周期帕博利珠单抗治疗。在最后一次随访时（停用帕博利珠单抗后近2年）仍持续保持irPR。该患者入组前接受过5线系统治疗，并对脑干病灶行伽马刀治疗。所有12例患者的缓解和生存情况以泳者图展示于图2。
图2
安全性分析：
12例患者中，6例（50%）发生至少1次治疗相关不良事件，其中5例（42%）为免疫相关不良事件。最常见不良事件为甲状腺功能减退，唯一≥3级不良事件为非免疫相关性贫血（表2）。
表2
无患者因不良事件停用帕博利珠单抗，且无治疗相关死亡事件。
PD-L1表达和TIL状态：
11例患者评估了基线PD-L1 CPS，其中7例CPS≥1（阳性表达阈值）。这7例患者中，1例最佳缓解为irPR，2例为irSD。所有12例患者均进行TIL染色，6例TIL评分为3分，其中1例最佳缓解为irPR，2例为irSD。
完成34周期帕博利珠单抗治疗并达到irPR的患者（患者5）的PD-L1 CPS为100，TIL评分为3分。PD-L1表达、TIL状态与最佳缓解的关系见表3。由于该队列样本量较小，无法进行相关性分析以探讨基线PD-L1表达/TIL状态与ORR及27周无进展率的关联。根据TIL评分和CPS绘制的肿瘤测量动力学总结于图3。
表3
图3
讨 论
罕见肿瘤占美国成人癌症的四分之一，且患者常在晚期确诊，总体生存率较差。全球性新计划旨在深入理解罕见肿瘤、聚焦预测生物标志物（而非组织学特征）、采用新临床试验设计以促进罕见癌症患者参与，以及对基因组学和免疫系统认知的持续深化，为罕见癌症患者带来了希望。这些计划必须落地实施，以推动罕见癌症治疗药物的获批。
本研究旨在通过评估帕博利珠单抗在这类异质性人群中的潜在作用，为罕见癌症患者打开机会之窗。单药帕博利珠单抗在12例晚期罕见混合肿瘤患者中展现出鼓舞人心的疗效和安全性：3例患者在27周后仍无疾病进展，1例出现irPR，另有4例患者持续irSD达4个月以上。唯一≥3级不良事件为非免疫相关性贫血。
本研究存在局限性：样本量小且癌症类型异质性高，无法得出帕博利珠单抗对特定罕见癌症有效性的结论。目前亟需识别和验证免疫检查点抑制剂治疗的预测生物标志物。由于样本量限制，研究者对生物标志物的探索性分析存在不足，因此仍不清楚PD-L1和TIL状态是否与不同罕见癌症的疗效相关。在PD-L1阳性表达患者中，3例最佳缓解为irPD，1例为临床疾病进展（PD）；TIL评分为3分的患者中，1例最佳缓解为irPD，2例为临床PD。此外，如患者10所示，帕博利珠单抗可能为神经母细胞瘤中预后不良、增殖率高（Ki-67>20%）的亚组患者提供新选择——该患者超过27周阈值无疾病进展，并通过治疗实现长期疾病控制。
本研究开展于2020年6月美国FDA基于KEYNOTE-158试验结果加速批准帕博利珠单抗用于治疗高肿瘤突变负荷（TMB≥10mut/Mb）的转移性肿瘤（经治进展后）之前，因此本研究患者未进行TMB检测。未来，在罕见肿瘤免疫检查点抑制剂研究中，治疗前测定TMB至关重要，以确认TMB是否对各类罕见癌症患者的疗效具有预测价值。此外，值得一提的是，抗PD-L1药物阿替利珠单抗的获批时间晚于本研究开展时间。
安全性方面，帕博利珠单抗在晚期罕见癌症患者中的不良事件模式和发生率，与既往免疫检查点抑制剂广泛治疗的常见肿瘤中报道的结果一致。
本研究发现，单药帕博利珠单抗在对既往标准治疗耐药的多种罕见癌症患者中耐受性良好，虽疗效有限但令人鼓舞。部分病例显示的缓解和临床获益，应促使科学界在该人群中开展更多研究。基于患者倡导的研究和大规模网络临床试验，在促进患者招募方面具有重要作用，从而支持针对肿瘤组织学亚型更均质化人群的研究。
参考文献：
Nardo M, Braganca Xavier C, Stephen B, et al. Pembrolizumab in Patients with Advanced Miscellaneous Rare Cancers: Results from a Phase 2 Basket Trial. J Immunother Precis Oncol. 2025;8(2):143-151. Published 2025 Apr 10. doi:10.36401/JIPO-24-27
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